文：钱丽娜 陈淑文

制图：焦震楠

ID：BMR2004

全民“抗”疫，瑞德西韦(Remdesivir)近日成了众人关注的焦点。全世界的医务工作者和科学家们一直在寻找对付2019-nCov的有效药物。

2020年2 月1日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了关于新型冠状病毒（2019-nCov）病例的论文，其中一篇介绍了美国首例确诊病例的诊疗过程以及临床表现。该论文介约，一位确诊病人于住院第7天晚上开始使用药物瑞德西韦，次日退烧，体温从前一天的39.4摄氏度降到37.3摄氏度，症状明显减轻。

2月2日，中日友好医院官网发布消息，在武汉疫区牵头开展瑞德西韦治疗2019-nCoV新型冠状病毒临床研究。

2月4日，中国科学院武汉病毒研究所在官网上发布《我国学者在抗2019新型冠状病毒药物筛选方面取得重要进展》一文，文中提及：“对在我国尚未上市，且具有知识产权壁垒的药物瑞德西韦，我们依据国际惯例，从保护国家利益的角度出发，在1月21日申报了中国发明专利(抗2019新型冠状病毒的用途)，并将通过PCT(专利合作协定)途径进入全球主要国家。”然而作为瑞德西韦的发明者——吉利德公司，早在2016年就已将该药物治疗冠状病毒的用途申请专利。武汉病毒所论文公布后遭到了诸多网友的“讨伐”。

瑞德西韦的英文Remdesivir，坊间被网友们谐音为“人民的希望”，一时间倍受关注。瑞德西韦是否是给疫区带来希望？武汉病毒研究所为何在此时申报国家发明专利，一时众议纷纷。

临床试验启动

据相关报道，在科技部、国家卫健委、国家药监局等多部门支持下，抗病毒药物瑞德西韦已完成临床试验的注册审批工作，第一批病例入组工作也已就位。首批新型冠状病毒感染的肺炎重症患者2月6日接受用药。

据瑞德西韦临床试验项目负责人、中日友好医院副院长曹彬教授介绍，总计拟入组761例患者，采用随机、双盲、安慰剂对照方法展开。首位受药的是一位68岁的男性重症患者。

2月4日，国家卫生健康委员会召开新闻发布会，有记者问及热门药物瑞德西韦。科技部生物中心副主任孙燕荣回应称，对瑞德西韦进行了系统的评价。该药在国外已经应用于治疗埃博拉病毒感染，尚未完成全部的临床试验，在国内相关科研单位体外病毒筛选中，展示出很好的体外活性。日前，国家药监局已经通知申请单位，中日友好医院和中国医学科学院可以开展临床试验。“所以，我们也期待在临床试验中能够取得良好的疗效。”

疫苗与科学专家陶黎纳在接受《商学院》记者采访时表示，从医学原理上说，如果该药可以治疗其他的冠状病毒，那么治疗当前的新型冠状病毒完全是有可能的。由于事出紧急，瑞德西韦直接进入III期临床。

通常I期临床试验由于是首次在人体上进行药物实验，目的是对药物的安全性和及在人体的耐受性进行研究以及考察药物的人体药物动力学性质，包括代谢产物的鉴定及药物在人体内的代谢途径。II 期临床试验重点在于药物的安全性和疗效。确定III期临床试验的给药剂量和方案；获得更多的药物安全性方面的资料。III 期临床试验是获得更多的药物安全性和疗效方面的资料，对药物的益处/风险进行评估。

2月6日，中国工程院院士，著名呼吸病学专家钟南山表示，临床试验可以加快绿色通道，但必须走程序。“很多实验室找到一个苗头，就希望马上完全进入临床，这个要小心，伦理审查一定要通过。临床医生还是要按临床的规矩来做。”

据相关媒体报道称2月2日上午，国家药监局药品评审中心（CDE）网站显示，新型冠状病毒感染肺炎的潜在有效药物瑞德西韦临床试验申请已经获受理。受理文件显示，注册企业为吉利德科学与中国医学科学院药物研究所。

根据国家药审中心网站披露的工作流程显示，一般药物的临床试验申请审评时间为60日，如果瑞德西韦的注册申请被火速受理，体现了我国新药审评审批制度中特事特办的原则。根据新版《药品管理法》第26条规定，对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的，可以附条件批准，并在药品注册证书中载明相关事项。

不过，2月6日《商学院》记者在国家药监局药品评审中心（CDE）网站没有发现此药物的申请信息。

瑞德西韦一夜闻名

《新英格兰医学杂志》2 月1日对美国首例病人的病程进行了报道。

报道称，该患者35岁，曾在武汉探亲，于1月15日返回华盛顿州。听说武汉疫情后，在美国隔离并接受治疗，其后病情出现恶化。在住院第6天（疾病第10天），第四次胸片显示两肺基底层条纹状混浊，这一发现与非典型肺炎一致，听诊时发现两肺有罗音。鉴于放射学检查结果，决定给病人补充氧气，病人持续发烧，多个部位持续呈阳性的2019 nCoV RNA。临床医生根据同情原则使用还在研究中的抗病毒治疗。在第7天晚上开始静脉注射瑞德西韦，没有观察到与输液相关的不良事件。

在住院第8天（病患第12天），患者的临床状况有所改善，停止补充氧气，呼吸环境空气时，血氧饱和度值提高到94%到96%，以前的双侧下叶罗音不再出现。截至2020年1月30日，患者仍在住院治疗。没有发烧，除咳嗽外，其他症状都已消失，咳嗽的严重程度正在减轻。

瑞德西韦是一种核苷酸类似物，能通过抑制病毒核酸合成，实现抗病毒活性。之前，瑞德西韦主要是用作对抗埃博拉病毒的药物。

瑞德西韦的结构式

瑞德西韦因其试验阶段的特殊功效，被网民赋予了颇有意味的名字——“人民的希望”。

瑞德西韦是一种新型实验性广谱抗病毒药物，针对埃博拉病毒及被认为可以有效抑制呼吸道上皮细胞中SARS病毒和MERS病毒的复制。这是一种核苷酸类似物前药，能够抑制依赖RNA的RNA合成酶（RdRp）。

2020年的一项研究显示，瑞德西韦和干扰素IFNb1-b的联合用药对MERS（中东呼吸综合征）有显著疗效。目前这一药物还在针对埃博拉病毒的三期临床试验中。

美国时间1月31日，吉利德科学全球首席医疗官Merdad Parsey博士代表公司发布如下声明：

吉利德正与全球的卫生机构密切合作，提供在研药物Remdesivir（瑞德西韦）用于试验性治疗，以支持应对新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的暴发。吉利德与美国食品与药品监督管理局（FDA）、美国疾病控制和预防中心(CDC)、美国卫生和公共服务部（DHHS）、中国疾病预防控制中心、中国国家药品监督管理局（NMPA）、世界卫生组织（WHO）、美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）等组织机构以及研究人员和临床医生一起，正在我们所擅长的抗病毒领域，全力贡献我们的专业能力和资源，帮助患者和各界共同抗击2019-nCoV。

Remdesivir（瑞德西韦）尚未在任何国家获得批准上市，其安全性和有效性也未被证实。Remdesivir（瑞德西韦）是在研药物，没有针对2019-nCoV的数据。在没有任何已获批的治疗方案的情况下，治疗医生权衡了风险和获益后提出用药请求，在当地监管机构的支持下，吉利德提供了试验性药物Remdesivir（瑞德西韦），用于少数2019-nCoV感染者的急症治疗。

吉利德正在配合中国的卫生部门开展一项随机、对照试验，以确定使用Remdesivir（瑞德西韦）治疗2019-nCoV感染者是否安全和有效。我们也在推进使用2019-nCoV病毒样本对Remdesivir（瑞德西韦）进行适当的实验室测试。

尽管目前没有抗病毒数据显示Remdesivir（瑞德西韦）对于2019-nCoV的活性，但其针对其它冠状病毒的有效数据给了我们希望。在体外和动物模型中，Remdesivir（瑞德西韦）证实了对非典型性肺炎（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）的病毒病原体均有活性，它们也属于冠状病毒，且与2019-nCoV在结构上非常相似。将Remdesivir（瑞德西韦）紧急用于治疗埃博拉病毒感染者的临床数据也有限。

吉利德致力于支持全球卫生界迅速并有效的应对全球范围内严重和危及生命的病毒感染暴发。

2月2日，中日友好医院官网发布消息，在武汉疫区牵头开展瑞德西韦治疗2019-nCoV新型冠状病毒临床研究。

据网络流出的一张瑞德西韦的进口药品通关单显示，收货单位是中国医学科学院药物研究所，进口2843盒，总货值56465.12美元，剂型为注射剂，每盒一支150mg。通关时间为2020年2月4日。

2月4日，中国科学院武汉病毒研究所发布消息，称我国学者在抗2019新型冠状病毒（2019-nCoV）药物筛选方面取得重要进展。《瑞得西韦和磷酸氯喹能在体外有效抵制新型冠状病毒（2019-nCoV）》一文发表在了国际知名学术期刊Cell Research（《细胞研究》）上。

武汉病毒所王曼丽研究员、军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心曹瑞源副研究员、武汉病毒所张磊砢副研究员、杨兴娄副研究员为该论文共同第一作者，武汉病毒所肖庚富研究员、军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心钟武研究员和武汉病毒所胡志红研究员为共同通讯作者，刘佳、徐明月、石正丽等为共同作者。

药物筛选的进展给了对于抗疫是一剂强心针，但是这一公告却让中科院武汉病毒研究所陷入专利之争。

吉利德是谁

研发瑞德西韦的吉利德科学公司（Gilead Sciences）创立于1987年，有着“制药界的苹果公司”的美誉。

迈克尔·奥丹是吉利德的创始人，1987年创立这家企业时年仅29岁。吉利德公司专注于研究人类免疫缺陷病毒(HIV)/艾滋病，肝脏疾病，血液/肿瘤，心血管疾病和炎症/呼吸系统疾病等。开发了抗击病毒与炎症的一系列产品，包括AmBisome，Atripla，Cayston，Complera / Eviplera，Descovy，Emtriva等。

吉利德发明的药品包括抗流感药奥司他韦（达菲）。该药从研究立项到成功上市只用了7年的时间，成为基于结构的药物设计的经典案例。

2012年，吉利德以110亿美元收购Pharmasset。该制药公司握有丙肝治疗药物PSI-7977，上市后被命名为Sovaldi，被称为“丙肝神药”，吉利德市值因此暴涨五倍。此后，相继有与Sovaldi联用的HCV治疗药物Harvoni和 Epclusa上市。第二代丙肝神药Harvoni更是在2015、2016年在全球药品销售额榜单中均占据第二位。

当武汉病毒研究所申报相关发明专利后，一时间引起众议。

2月6日，据吉利德科学公司内部会议上传出来的视频，有人提问，最近有报道说，中国武汉病毒研究所和中国军事医学科学院共同申请了瑞德西韦的专利。在保护知识产权与扑灭传染病、救死扶伤之间要保持某种平衡，针对这一新闻，吉利德对此有什么反应？吉利德的立场是什么？如果中国的有关部门批准了这一专利申请，我们将如何继续管理瑞德西韦的研发并保护我们的权利，战胜传染病？

吉利德CEO Daniel O'Day对此回应称，这件事和瑞德西韦一样，是一夜之间发生的。我们正在尽一切努力全速前进。这不会影响对全球健康做出的努力。“我在此要透切地表明，我们的责任是患者。”

专利之争

武汉病毒所申请的专利是否有效，对此《商学院》记者采访了印度兰迪律师事务所顾问，国际业务部涉外知识产权负责人辛琴琴。

武汉病毒所专利的声明原文中称：“对在我国尚未上市，且具有知识产权壁垒的药物‘瑞德西韦’，我们依据国际惯例，从保护国家利益的角度出发，在1月21日申报了中国发明专利（抗2019新型冠状病毒的用途），并将通过PCT（专利合作协定）途径进入全球主要国家。”

辛琴琴指出，“瑞德西韦”的其中两件相关专利已在美国获得授权，但并未在中国获得授权。该专利通过PCT（专利合作条约）途径进入中国，目前处于实质审查阶段，因此并不受中国专利法的绝对保护，仅受到所谓的“临时保护”。

《专利法》第13条规定：发明专利申请公布后，申请人可以要求实施其发明的单位或者个人支付适当的费用。“但在中国，专利临时保护制度可操作性难。”

吉利德的一件美国专利Patent No.: US10,251,904, Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections通过PCT途径在12个国家/地区申请了同族专利。与“瑞德西韦”、新冠病毒相关的专利中有2件是通过PCT途径进入了中国，目前处于实质审查阶段，并未获得授权。也就是说，美国即使想对中国进行专利豁免，也没有权利基础。

既然“瑞德西韦”相关专利在中国未授权，依据专利法第49条，中国国务院可以采取专利强制许可的手段，许可国内药企大量生产该药。关于专利实施的强制许可，《专利法》第四十九条规定：在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的，国务院专利行政部门可以给予实施发明专利或者实用新型专利的强制许可。

第五十条规定：为了公共健康目的，对取得专利权的药品，国务院专利行政部门可以给予制造并将其出口到符合中华人民共和国参加的有关国际条约规定的国家或者地区的强制许可。

另外，武汉病毒所声明中还提到 “对于国内已经上市并能够完全实现自主供应的药物磷酸氯喹，不申请相关专利。”

辛琴琴认为，武汉病毒所此举是因为目前关于“磷酸氯喹”的在先专利已经多如牛毛，再申请很可能会因为缺乏新颖性、创造性而被驳回。

但是“对在我国尚未上市，且具有知识产权壁垒的药物‘瑞德西韦’，我们依据国际惯例，从保护国家利益的角度出发，在1月21日申报了中国发明专利（抗2019新型冠状病毒的用途），并将通过PCT（专利合作协定）途径进入全球主要国家。”这一说法，辛琴琴认为，“CN108348526号，治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法”专利的权利要求书中早已覆盖了所有通过施用式I的核苷及其前药来治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法与用途。详见权利要求39、64-74。

有吉利德的在先专利阻碍，武汉病毒所申请“方法专利”难度较高，转而申请“用途专利”。

关于“用途专利”，《专利审查指南》规定：“对于涉及化学产品的医药用途发明，其新颖性审查应考虑以下方面：

(1)新用途与原已知用途是否实质上不同。仅仅表述形式不同而实质上属于相同用途的发明不具备新颖性。

(2)新用途是否被原已知用途的作用机理、药理作用所直接揭示。与原作用机理或者药理作用直接等同的用途不具有新颖性。

(3)新用途是否属于原已知用途的上位概念。已知下位用途可以破坏上位用途的新颖性。

(4)给药对象、给药方式、途径、用量及时间间隔等与使用有关的特征是否对制药过程具有限定作用。仅仅体现在用药过程中的区别特征不能使该用途具有新颖性。

对于已知产品的用途发明，如果该新用途不能从产品本身的结构、组成、分子量、已知的物理化学性质以及该产品的现有用途显而易见地得出或者预见到，而是利用了产品新发现的性质，并且产生了预料不到的技术效果，可认为这种已知产品的用途发明有创造性。”

综合审查指南法条规定来看，武汉病毒所申请的“用途专利”想要获得授权就必须论证“新用途”具有创造性和新颖性，尤其是创造性，对于用途专利来说，关键点是要判断是否具有充足的创造性，很多用途专利因缺乏创造性而被驳回。

但吉利德在先申请的专利早已全面覆盖了所有专利对应的“方法”和“用途”。此时，按照基本常识，武汉病毒所再申请该“新用途专利”遭到驳回的概率很高。

就《商学院》提出的进一步问题，印度兰迪律师事务所顾问、国际业务部涉外知识产权负责人辛琴琴回复如下：

问：瑞德西韦在中国有专利保护吗？

答：通过检索，相关专利已经通过PCT途径进入了中国，吉利德至少在中国申请了2个发明专利，目前还都在实质审查中。瑞德西韦的母案专利在美国已经获得授权，通常情况下在中国授权的可能性很高。当然，至于最终是否能在中国获得授权，还是要看这些专利是否符合中国专利法规定。

问：在吉利德公司已经有专利和专利申请的情况下，武汉病毒研究所的专利申请还能获得授权么？

答：武汉病毒研究所可以申请专利。美国吉利德申请的是药品及方法专利，而武汉病毒所申请的是用途专利（转用专利），这种用途专利在药学方面比较常见。

武汉病毒研究所申请的专利有可能获得授权，但其最终是否能获得授权，要看是否符合中国专利法关于新颖性、创造性的规定。对于用途专利（转用专利）来说，关键点是要判断是否具有充足的创造性，很多用途专利因缺乏创造性而被驳回。

问：如果武汉病毒所的专利也能授权，其他制药厂家使用瑞德西韦治疗新型冠状病毒感染，是不是要同时得到吉利德公司和武汉病毒所的专利授权？

答：理论上是的，因为美国吉利德拥有药（瑞德西韦）的专利权，而武汉病毒所拥有将药（瑞德西韦）用于治疗新型冠状病毒的专利权。

1. 使用瑞德西韦来治疗冠状病毒，应当获得武汉病毒所的许可（假设武汉病毒所的专利获得授权，但是一般来说，药物的治疗方法不能获得专利授权。）

2. 如果药厂制造瑞德西韦的药，应当获得美国吉利德的许可。医院用瑞德西韦治疗病毒，药是瑞德西韦制造的，已经权利用尽了，只需要得到武汉病毒所的许可。

问：如果吉利德公司拒绝许可使用，新型冠状病毒的患者还能使用这个药品吗？

答：中国可以启动强制许可制度。目前吉利德公司在中国申请的专利还在授权阶段，还未获得授权，中国药企生产制造瑞德西韦药品不存在侵权问题。即使有临时保护制度，也可启动强制许可。

问：PCT（专利合作条约）是否享有全球范围内的专利保护？

答：PCT只是向国外申请专利的一个快速、便捷的途径。没有所谓的“全球范围的专利保护”。目前主要的涉外专利申请途径就是巴黎公约和PCT途径，专利的授权与否，主要根据当地国的法律规定。当然，欧盟有一定特殊性，目前有较高的统一性。

问：如果武汉病毒所申请获批，对日后的治疗费用会有什么帮助？

答：目前不太清楚，治疗费下降的可能性不乐观。武汉病毒所的专利能否授权还不知道，即使获得授权，因为药的专利掌握在吉利德手里，而药才是是最重要的，治疗方法要以药为基础。

瑞德西韦能否真的成为带给疫区希望的“人民的希望”，临床试验效果如何，专利之争进展，《商学院》将持续关注。